「結構基因體學/蛋白質體學」對新藥開發的影響

前言

蛋白質體學（Proteomics）研究成果的應用與展現，主要在於新藥開發到商品化的各個階段。人類基因序列既然已在2001年二月宣告解碼完成，但是基因的功能為何？哪些基因與某些疾病有關？基因表現的產物－蛋白質究竟是位在細胞裡的哪個部位？蛋白質的代謝又是如何影響生理的運作？諸如此類的議題都是廿一世紀蛋白質體學的研究範疇以及企待解決的問題。因此，在整體生技製藥（本文所提的是從基因出發而製藥，非傳統的化學合成）的價值鏈中，解析基因序列並探求其功能與表現，佔據了生技製藥產業價值鏈中關鍵性的位置（圖一）。

圖一：蛋白質體學（Proteomics）在生技製藥產業鏈的定位

資料來源：寶來證券製圖

生技產業進入了後基因時代（post-genome era），蛋白質體學（proteomics）的研究如火如荼地展開。我國政府與中央研究院也大力提倡蛋白質體學發展的必要性與迫切性，並認為是台灣可以與國際一較長短的領域。蛋白質體學產業的市場規模究竟有多大？筆者認為目前很難去評估，畢竟這是一個「贏者全拿」的產業。

本文試圖以投資研究者的角度，扼要地敘述蛋白質體學產業其中一項重要的研究領域，目的是希望投資人在評估投資蛋白質體學產業之前，能初步了解到蛋白質結構鑑定對於生技製藥產業的影響。

直接調控人體生理的是蛋白質而非基因。蛋白質的種類包括：作為體內各種生化反應催化劑的酵素（enzyme）、調節生長的賀爾蒙（hormone）、與免疫反應有關的抗體（antibody）...等。尤其是酵素反應，反應的受質（substrate）與酵素的結合，是與酵素（蛋白質）分子的三維立體結構有關。究竟受質是和酵素分子立體結構的哪一個位置（座標點）結合，則會直接影響到生化反應的進行。換言之，蛋白質的立體結構與其參與生化反應的進行和功能有關。

如同核甘酸（ACTG）之於DNA，胺基酸（amino acid）是建構蛋白質的基本單元。蛋白質的一級構造是鏈狀的胺基酸序列（amino acid sequence），但是真正能表現出蛋白質的功能卻是線形的胺基酸鏈摺疊後（folded）的立體構造。尤其是當需要開發小分子藥物（分子量小於500）的時候，若已先找出標靶基因（target）表現出（expression）的蛋白質之後，只要篩選出能夠在立體結構上結合（或是阻斷）該蛋白質分子的化合物，這個化合物就可能成為是臨床試驗的小分子藥物的候選者（drug candidate）（此部份屬於高效能新藥篩選的範疇（HTS），目前美國生技市場中此類型的公司股價上下波動劇烈）。也因此，掌握了蛋白質的立體結構訊息等於是替發現新藥（drug discovery）開啟了一扇大門。

然而該如何解析出蛋白質的分子結構呢？其實這個問題已困擾蛋白質學家很久了。理論上，要解出蛋白質的分子結構可以透過（1）理論計算：量子力學的第一原理（first principle）計算；或是（2）儀器分析：純化蛋白質並結晶出來後，進行X光繞射（X-ray diffraction）實驗，得到的繞射數據經電腦計算出各原子的相對座標。量子力學的第一原理計算，受限於超級電腦的運算速度，對於大分子量的蛋白質分子可謂是相當困難（當然，目前已有不少國際級電腦大廠投注於生物資訊電腦的開發）。所以，由第二種方法，即透過儀器分析的實驗數據來間接算得是比較常用的方式。

實際上蛋白質分子的取得亦有二種方式，一是直接由天然物質中萃取純化，另一則是由已知的基因序列表現出來，產生蛋白質後再予以純化。純化的蛋白質經過結晶的流程後，以X光繞射鑑定其結構，得出各原子的相對座標計算而得。流程如圖二所示。

圖二：鑑定蛋白質結構的流程及各階段的重點

資料來源：Proteomics: from protein sequence to function (2001) BIOS Scientific Publ.；寶來證券製圖

整個流程包括了目標基因的選擇、基因轉殖、基因的表現、蛋白質的純化、蛋白質的結晶、蛋白質結構的解析等過程。這些步驟看似簡單，實際上的瓶頸仍在於（1）如何克服蛋白質本身溶解度低，以及（2）蛋白質結晶過程理化條件的精確控制與穩定度…等二大難題。很多學者或是研究人員也在學術期刊上發表其研究成果，宣稱擁有解決蛋白質結晶穩定度及溶解度的秘方。因此，若生技公司掌握了克服此二問題的know-how，便主導了蛋白質立體結構鑑定的商機。

此外，想要精確鑑定蛋白質的立體結構，需要精密、高品質的X光繞射儀（X-ray diffractometer）才能完成，甚至必須用到同步輻射光源（synchrotrons）。然而這樣的資源與設備是昂貴且有限的，多屬國家級實驗室所擁有，例如美國的阿崗國家實驗室（Argonne National Laboratory），台灣新竹的國家同步輻射中心…等，但是使用者（學術研究單位、生技公司）的需求卻是與日俱增。在僧多粥少的情況下，排隊等候申請使用儀器設備者相繼出現。因此，高能量的輻射源將可能是此領域能否快速發展的限制因子。

從市場的角度觀察，在蛋白質結構鑑定的領域中，若生技公司能夠掌控此設備的優先使用權或是擁有專屬的輻射源，在研發時程的掌握上，將是較其他公司佔優勢之處。

蛋白質體學的產業價值鏈

由生技製藥產業價值鏈中再細分，可以將蛋白質體產業價值鏈（proteomics value chain）明確定位出來，如圖三所示。

圖三：蛋白質體學產業價值鏈

資料來源：Yahoo Finance Message Board；寶來證券製圖

在價值鏈中「可行的技術平台」階段，除了圖中所列已經掛牌上市的生技公司之外（以開發藥物為主），仍有很多start-up專門從事上游的蛋白質結構研究的生技公司。由於解析蛋白質結構的生技公司掌握開發新藥最上游的know-how，因此被認為是目前中下游生技製藥公司的潛在競爭者。

目前專以解析蛋白質立體結構的生技公司，多屬初期發展階段（start-up）的公司，尚未有已經上市掛牌的公司。透過販售蛋白質結構的資訊給下游的生技製藥公司（如Vertex（VRTX）、Gilead（GILD））或是大製藥廠（Big Pharma），為其主要的營收模式。所以這類公司應屬於生物資訊學（bioinformatics）的範疇。

然而，單單是賣資訊往往無法提高營收，更遑論獲利。例如著名的Celera公司雖然已建立其人類基因資訊的產業龍頭地位，但是仍然必須面對現實的公司生存問題。因此，朝向製藥發展的競爭策略，將是生物資訊類型的生技公司可以存活的商業模式。目前在眾多解析蛋白質結構的生技公司中，Structural GenomiX和Syrrx為此領域的領先者，當然仍屬於研究期階段。表一為這二公司的簡介。

表一：解析蛋白質立體結構的生技公司

資料來源：Signals Magazine, September, 2001.

• 蛋白質立體結構的鑑定是蛋白質體學持續發展的重要關鍵，影響最大者將是新藥開發的速度。雖然此類公司多屬初期創立的階段，卻將是引爆未來10年生技市場的重要族群。
• 投資人或是資本市場能否接受以研究型態為主的生技公司，將是影響此類生技公司持續生存的外在因子。
• 與蛋白質體學研究相關的科學分析儀器工具，如分析蛋白質表現的二維膠體電泳（2-dimensional gel electrophoresis, 2-DE）和鑑定蛋白質特性的質譜儀（mass spectroscopy）市場，將呈現快速成長的趨勢。