遠離世紀黑死病－談愛滋病疫苗發展現況

壹、前言

疾病與解藥，是一場永無止境的競賽，雖然製藥及醫療科技不斷進步，但仍有許多存在許久的疾病不得其解，而新疾病的產生，更促使科學家必須加快腳步，以免讓人類在這場競賽中提早出局。

愛滋病，又稱為後天免疫不全症候群（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS），它能將人體的防禦系統瓦解，使人體在面對感染性疾病時毫無抵抗能力，第一個愛滋病案例在1983年被發現，至今已造成了約2千2百萬人死亡，而目前全球約有3千6百萬人感染愛滋病，逐年增加的感染人數，讓人類健康遭遇到空前的威脅，說它是21世紀的黑死病，可謂名符其實。

面對愛滋病的威脅，科學家可不願意就此輕易低頭，紛紛針對治療與預防愛滋藥物展開研究，目前已有治療愛滋病的藥物上市，並配合雞尾酒療法來治療愛滋病，初步成效尚令人滿意。然而，有88%的愛滋病患分布在非洲及亞洲，每年約2萬1千美元的雞尾酒治療費用並不是這些地區人人負擔得起，因此昂貴的治療藥物，並不能抑制愛滋病的蔓延。

若治療愛滋病藥物是攻克愛滋病毒的劍，那愛滋病疫苗就是抑制愛滋病蔓延的盾，愛滋病疫苗在近年倍受重視，美國當局已在2002年的會計年度預算中，分配了約3.57億美元經費來開發愛滋病疫苗，佔了國家衛生研究院的疫苗預算60%以上。若愛滋病感染的危險群能預先接種愛滋疫苗，方能有效減少愛滋病的感染人數，使愛滋病步上天花後塵，絕跡於地球之上。

貳、愛滋病簡述

愛滋病是由HIV（human immunodeficiency virus）所引起，HIV為反轉錄病毒，其構造如圖一所示，由外而內的構造分別為：套膜（envelope）、結構殼體（capsid）及核醣核酸（RNA），套膜是由脂質膜（Lipid Membrance）所構成，膜上插著約72個蛋白質叢體，每個蛋白質叢體是由三個gp120醣蛋白分子，配合著根部的三個gp41醣蛋白分子所構成，而HIV就是由上述的gp120分子與表面帶有CD4受器的T細胞（免疫細胞的一種）結合而進入細胞；結構殼體是由蛋白質（p17、p24等）所圍繞而成，在結構殼體內，則是包含了兩股RNA，這兩股RNA就是病毒複製及影響T細胞的關鍵。

圖一：HIV病毒結構示意圖

資料來源：National Institute of Allergy and Infectious Diseases

HIV感染的途徑如圖二所示，HIV由粘膜進入人體內，藉由血液的帶動與免疫細胞產生接觸，HIV主要感染的細胞是帶有CD4受器的T細胞，HIV套膜上的蛋白質gp120會辨識T細胞的CD4受器，與之結合並在細胞膜附近產生融合作用，使HIV內的RNA能順利進入細胞質，在細胞質內，病毒RNA反轉錄成與之相對應的DNA並進入細胞核，接者此DNA會嵌入被感染細胞（宿主細胞）的DNA，藉由宿主細胞DNA轉錄成tRNA的過程，來轉錄病毒的RNA，接著此病毒RNA兵分二路，一是形成HIV病毒內的RNA，一是利用細胞質內的粒腺體轉譯成HIV的組成蛋白質，之後兩者在酵素作用下結合，就形成了HIV，HIV就是利用這個途徑，在細胞內複製並影響感染細胞的正常功能。

HIV屬於慢病毒（lentivirus）的一種，從病毒感染到發病通常要經過一段潛伏期才發病，感染愛滋病初期無任何不適情況發生，數星期後會有淋巴腺腫、發燒、玫瑰疹症狀發生，爾後這些症狀自然消失並進入潛伏期（半年到10年不等），而發病後會讓人體喪失免疫力，非常容易因感染到其他病菌而死亡，一般自發病（免疫力喪失）到死亡的時間約為3至5年。HIV至少有8種亞型（subtype A?H），通常不同地區有不同亞型的HIV存在，這也造成了同一種治療藥物或疫苗，不一定適用於所有種類的愛滋病。

圖二：HIV致病途徑

資料來源：National Institute of Allergy and Infectious Diseases

參、愛滋病相關醫藥研發產業概述

愛滋病相關醫藥研發可分為三部分：疫苗、檢測工具及治療藥品，由於愛滋病檢測及愛滋病藥物的發展較為快速，並已有相關產品上市，市場規模較清楚及明確，故有許多廠商紛紛投入研發行列。在疫苗發展方面，由於HIV為免疫T細胞的殺手，而疫苗作用原理亦是加強免疫系統的記憶能力，以對抗來犯病菌及病毒，在這場HIV與經疫苗加強的免疫系統攻防誰勝誰負，誰都不敢斷言，而未來能否能成功研發出愛滋病疫苗，仍有許多科學家保持懷疑態度。目前全美在研究治療愛滋病藥物的研發經費約20億美元，而研究愛滋病疫苗的研發經費才約3億，故就目前愛滋病疫苗上市的時程及研發的能量來看，相對落後於檢測及治療愛滋病藥物。

由於愛滋病疫苗尚未有產品上市，故其實際市場很難預估，而國際愛滋病疫苗倡議會（International AIDS Vaccine Initiative）副總裁則指出，愛滋病疫苗市場保守估計約有10億美元以上。在各國政府皆倡導愛滋病防範的情況之下，若能推出有效之愛滋病疫苗，先進國家的健保政策應會大力支持，愛滋病疫苗市場規模可期。

肆、愛滋病疫苗研發公司介紹

雖然成功的開發愛滋病疫苗充滿了不確定性，但如Merck、GlaxoSmithKline 、Aventis等大藥廠皆有愛滋病疫苗的專案計劃在進行，而部分生技公司亦紛紛投入此類研發，表一為愛滋病疫苗的研發公司及進度。

表一：愛滋病疫苗相關醫藥研發進度

資料來源：Biospace、Signals Magazine、Forbes.com，寶來證券整理

上市生技公司VaxGen（Nasdaq：VXGN）、Vical（Nasdaq：VICL）及Cel-Sci（AMEX：CVM）在愛滋病疫苗研發進度居於領先地位，其研發疫苗並已進入人體臨床試驗階段，其基本資料整理如表二。

表二：愛滋病疫苗研發生技公司

資料來源：yahoo、各公司財報、bigchart.com，寶來證券整理

• VaxGen

於1995年，Genentech將其愛滋病疫苗事業部獨立出來，而成立VaxGen公司，VaxGen所研發的愛滋病疫苗AIDSVAX為目前唯一進入臨床試驗 Phase III的愛滋病疫苗，AIDSVAX在非洲黑猩猩上的試驗結果成效良好，目前在北美、歐洲及亞洲地區進行跨國性臨床試驗，其目的是在評估在不同人種上對不同型式HIV病毒（subtype B、C、E）的預防能力。以目前試驗的初步結果來看，AIDSVAX的安全性評估應沒問題，而到2002年第三季所收集到的資料應足夠對其有效性做評估。

由於VaxGen與Genentech關係密切，故臨床試驗所用的AIDSVAX疫苗為Genentech重組蛋白質基因工程的方式來生產，AIDSVAX疫苗的主成分為HIV套膜上的蛋白質gp120，在注入動物體後可有效誘發與gp120結合之抗體的免疫記憶，當接種後若遇到HIV病毒入侵，可大量產生抗體來與HIV表面的gp120結合，使HIV不與T細胞有結合的機會，藉此達到預防效果，作用如圖三簡示。

圖三：AIDSVAX的作用簡示

資料來源：VaxGen

VaxGen與過敏感染疾病國際組織（National Institute of Allergy and Infectious Diseases）有合作關係，因此營收主要來自於研發契約營收，目前 VaxGen擁有的約當現金及投資權証約5730萬美元，預計明年的現金支出約2500美元，資金足以完成AIDSVAX的臨床試驗。VaxGen的股價在911之後到達近年來的低點（11.5，9/20），但近期股價因Phase III的臨床試驗的初步成果有機會能使試驗在2001年底提前完成而上漲（12.14?16.96，10/21?10/28），但後來公司澄清應於2002年秋季才能得到足夠試驗資料，以致股價拉回。有意投資者可在明年開始視其臨床試驗陸續發布之結果逢低佈局。然因VaxGen的pipeline產品只有AIDSVAX，風險相對提高，AIDSVAX的臨床試驗結果將對其股價有決定性的影響。

• Vical

Vical是以Naked DNA Technology為其技術平台並擁有多項相關專利，所謂Naked DNA Technology，就是將片段DNA植在環狀的質體（plasmids）上，再以注射方式打入體內，藉由體內細胞產生植入DNA所對應的蛋白質，利用此蛋白質來執行治療或誘發免疫反應的工作。Vical亦將此技術運用在愛滋病疫苗上，研究出具預防及治療功能的疫苗（Nake DNA vaccine），目前此計畫是與Merck共同開發，其研發已進入臨床試驗Phase I/II階段。除了愛滋病疫苗之外，Vical以其平台技術研發癌症及其他感染性疾病的治療藥物或疫苗，並與多家大藥廠（Aventis、Pfizer等）、生技公司及學術研究機構有合作關係，藉此可取得契約費用及權利金。

Vical的現金部位相當充足，因此短期資金並沒有問題，Vical近日股價回復到911前的價位。該公司治療黑色瘤（Melanoma）及頭頸癌（Head & neck cancer）的藥物Allovectin-7R已進入Phase III，將來若取得FDA許可應對其股價有相當程度的激勵。

• Cel-Sci

Cel-Sci為發展癌症及愛滋病的治療藥物及預防疫苗的公司，其研發中愛滋病疫苗HGP-30W的原理，是合成HIV結構殼體的蛋白質p17加上若干經具修飾功能的胺基酸的所組合的peptide（圖四），在進入人體後是以產生對HIV產生T細胞的免疫反應及B細胞的抗體免疫記憶為主，目前其產品已進入Phase II。

圖三：HGP-30W示意圖

 
資料來源：Cel-Sci 網站

Cel-Sci的現金部位較少，將來勢必要增資或尋求合作方能支付目前正在進行或將進行臨床試驗的費用。Cel-Sci日前（9/24）曾因與Biomedex簽署炭疽病毒在體內的檢測合作計畫而有一日行情，近日股價回到波段震盪低點，在無利空消息下，短投投資人可逢低加碼，區間操作。

伍、結論

• 由於HIV富變異性，且感染致病機制仍有部分尚未被釐清，故愛滋疫苗的研發充滿了不確定性，現在只要有一種疫苗對愛滋病有30%以上的預防率即可算成功，在單一100%效用的愛滋病疫苗研發成功前，未來不排除有雞尾酒疫苗接種方式產生。
• VaxGen、Vical及Cel-Sci皆屬研發型生技公司，未有產品上市且皆處於虧損狀態。VaxGen與Genentech關係密切，未來發展維繫於其愛滋病AIDSVAX的臨床試驗結果；Vical技術平台及專利普遍被大藥廠及生技公司看好，未來深具發展空間。
• VaxGen的愛滋病疫苗臨床試驗進度領先，試驗結果具有指標意義；Vical的DNA愛滋病疫苗兼具預防及治療疫苗功能，且具成本優勢；Cel-Sci的愛滋病疫苗亦兼具預防及治療功能（但治療功能仍在臨床前試驗階段），公司並聲稱其愛滋病疫苗對大部分的愛滋病亞型（subtype A?E）皆有效用。
• 國內從事疫苗研發製造的國光生物科技將DNA疫苗列為其發展計畫，若發展順利，將來可望進入愛滋病的DNA疫苗研究。另一生技公司聯亞以合成peptide抗原來發展HIV檢驗產品及愛滋病治療疫苗（註）展開研究。國內在這方面研究起步較晚，相對於國際生技公司較不具競爭優勢。

註：一般疫苗分為預防疫苗（preventative vaccine）及治療疫苗（therapeutic vaccine），預防疫苗為接種在未發病的生物體，以預防疾病感染；治療疫苗為用在已感染之生物體，藉以引發免疫系統來誘殺已入侵之病毒。本文所提到的”疫苗”，皆指” 預防疫苗”。