從演化論中脫穎而出的生技公司－Exelixis,Inc.

壹、前言

提起「演化論」這個名詞，相信多數人或多或少都曾聽說過。西元1859年英國生物學家達爾文發表“物種原始（Origin of Species）”一書，提出“天擇說”，以「物競天擇，適者生存」為演化理論的中心思想，主張生物的演化是由於物種過度繁殖，所造成競爭的自然淘汰作用而產生，其探討有關生物的來源、進化等問題的結論與思維，不但震驚當時的科學界，也為日後發現和研究關於遺傳因子、DNA等核心議題埋下伏筆。

“物種原始”出版7年後的1866年，奧地利遺傳學家孟德爾發表遺傳論文，對於鞏固達爾文進化論的地位有極大意義。他提出遺傳學的第一定律“分離律”與第二定律“獨立分配律”，並首度針對基因型（Genotype）與表現型（Phenotype）的概念做出闡釋。20世紀的遺傳學即由這兩個定律出發，衍生出基因多型性 (Multiple Allelism)、定量遺傳學(Quantitative Genetics)、性連遺傳(Sex Linked Genes)、共顯性 (Codominant)、不完全外顯性(Incomplete Penetrance)、性別影響遺傳(Sex-Influenced Inheritance)與性別限制遺傳(Sex-limited Inheritance)等眾多遺傳現象的研究。

西元1995年，Exelixis, Inc.成立於美國加州，依據不同物種間存在基因演化保存的共通性（Evolutionary Conservation），以五種不同物種的基因組研究平台，展開治療人類疾病的新藥探索之旅。而“Exelixis”一辭在希臘文中，即隱含有“演化”（Evolution）之意。

表1 Exelixis, Inc.基本資料 （08/22/2001）

Source: Bloomberg L.P.、寶來證券研發部

Exelixis的營運內容可區分為新藥開發與農業生物技術改良二大領域，依據產品開發特性與產業風險差異，該公司採取“以短支長”的營運策略：以農業技術創造短期獲利，支援新藥研發長期投入。

一、新藥研發－目前致力於治療標的搜尋與活性物質開發，無產品進入人體臨床試驗

1. 癌症（Cancer）：Exelixis所專注的領域包括腫瘤抑制基因、細胞生命週期、DNA受損修補機制、細胞間訊息傳遞路徑，以及癌細胞之附著與移轉。目前Exelixis已在不同物種的基因分析平台中，找尋出包含p53、p21/CIP、Rb及APC等6個與細胞增生有關的抑癌基因，進入高速新藥篩選階段（HTS）。未來該公司將針對這些Targets，設法重新改造細胞增生機制，以期在抑癌基因出現缺陷的情況下，仍然維持細胞生理機能之正常運作（概念類似在沒有鑰匙的情況下，仍可經由接線發動車子，即繞過有問題的環節），由此避免細胞癌化，並從中開發小分子藥物或單株抗體治療。
2. 血管生成（Angiogenesis）：由果蠅與斑馬魚（zebra fish）的基因型分析，Exelixis已篩選出150個與血管生成有關的基因，經由控制血管生成，該公司將有機會找出導致癌症、中風、風濕性關節炎、糖尿病併發之視網膜病變等疾病之治療標的。
3. 中樞神經疾病（CNS）：目前Exelixis正與Pharmacia合作，針對阿茲海默症（Alzheimer’s Disease）開發治療標的與小分子用藥。由於阿茲海默症的部份成因為澱粉前驅蛋白（amyloid beta）在腦中不正常累積所導致，因此Exelixis正試圖利用不同物種的基因分析平台分析該蛋白質合成的機轉，再開發小分子藥物加以抑制。

圖1　Exelixis, Inc.在生技製藥產業中的定位

Source:寶來證券研發部

就圖1所示的生技製藥業時間價值梯而言，Exelixis目前專注的領域在於基因功能比對（Bioinformatics）、治療標的確認（Target Identification & Validation）與高速新藥篩選（HTS）之活性物質開發（Lead Identification）過程，屬於生技製藥業中，偏重於醫學研究的新藥研發公司。

二、農業生物技術改良

2000年9月，Exelixis以6,800萬美元的代價購併位於奧勒岡州的農業生技上市公司Agritope，以取得該公司在植物基因功能組學上的技術專利，並結合本身在植物代謝相關基因分析之專利技術平台ACTTAG^?，成立Exelixis Plant Sciences公司，針對提高作物營養價值、抗病性、產量等方向，開發新種農藥與基因轉植作物。

三、營運策略

Exelixis目前的企業經營策略如下：

1. 短程目標：A.爭取與大藥廠之合作開發計劃，以所專長之物種基因分析平台技術，為大藥廠篩選Targets（內部目標：一年2件新的合作案；2001上半年已完成乙件與Protein Design Labs在抗癌藥物的合作開發）。除了爭取研究經費、權利金（Royalty）與分攤研發成本之外，利用大藥廠在新藥開發的研究資源，亦是極為重要的考量因素。B.開發新種農藥，爭取短期獲利。由於開發時程相對較短、毛利佳，可有效降低營運風險。
2. 長程目標：專注新藥研發。
3. 策略運用：以權利金收入與農業技術創造短期獲利，支援新藥研發長期投入。

一、治療標的開發（Target Discovery）

2000年人類基因解碼後，二件事實引起廣泛的討論：1.人類基因數僅約35,000個，遠少於先前所預估10~12萬個；2.人類基因組中，許多基因功能與果蠅、線蟲或脊索動物的魚類、老鼠相同。因此除了在演化上支持萬物皆源於單一生命體的假設外，基因具演化保存（Evolutionary Conservation）的特性也為疾病治療標的開發提供理論基礎。

考量到基因組的複雜度、世代週期長短、性徵表現多樣性，目前Exelixis已建立包括綠藻（單細胞）、線蟲（959個細胞；生命週期3天）、果蠅、斑馬魚（脊索動物；生命週期3個月）與小鼠（哺乳動物）的基因表現分析技術，並結合該公司在生物資訊、蛋白質體學與生物化學的基礎，使研究人員得以在此整合性的研究平台上，快速而系統化地尋找與人類疾病相關的各項治療標的。

二、活性物質開發（Drug Discovery）

一旦疾病治療標的（Targets）完成確認，將進入相關活性物質開發階段，其關鍵技術包括：

1. High Throughput Screening（HTS）：Exelixis之自動化高速篩選系統，完成一個Target之活性物質篩選需時3個月（產業標準6個月）。目前Exelixis擁有超過40位化學家專責從事篩選工作，2001年預計針對18個Targets，分別完成數百萬次之篩檢工作。
2. Compound Library：Exelixis已建立擁有130萬種小分子之化學分子資料庫。
3. Combinatorial Chemistry：組合化學技術，針對可能的Lead Compound做最適分子結構修正。

其餘尚包括蛋白質結晶、細胞生理、藥物化學、ADMET（吸收、散佈、代謝、排泄與毒理）、藥物動力/動態、藥理與計算機化學等支援整合技術。

圖2 Exelixis的活性藥物開發流程

資料來源：Exelixis, Inc. 2000年年報

肆、合作夥伴

Source: Exelixis, Inc.

單位：百萬美元；美元

Source: Bloomberg L.P.

1. Exelixis目前營收全部來自於策略聯盟所獲得之簽約金、授權費、階段達成權利金及　合作夥伴分攤之研發費用。

2. 2001年第2季營收US$ 8.6M，較第1季成長13%，EPS卻較第1季衰退36%，為連續第3季之持續惡化。其原因主要在於雖然上半年包括Bayer、Pharmacia與Bristol-Myers Squibb在內之合作案權利金收入持續進帳，但研發投入（含計算於其他費用內的外部研發成果取得費用）卻較上季大幅增加63%，營收較去年同期成長52%，研發費用亦暴增102%，該公司營收成長的速度遠小於研發投入增加的速度。

3. 截至第1季末，Exelixis的現金數量為US$ 39M，流動負債US$ 19M，流動資產總額US$112M，在第2季末增加至US$ 123M。若以該公司每年淨虧損持續擴大的情況來看，2001年預估至少將再虧損US$ 30M~40M（Burn Rate），而且情況可能更為嚴重，因此目前現金數量勉強僅足以支應公司營運一年，流動資產總額可支應營運二年。

4. 公司高層目前經營方向以研發投入與基礎設施的建構為首要考量，而非營運獲利，因此短期內Exelixis轉虧為盈的可能性相常渺茫。

陸、股價表現

圖3 Exelixis一年股價走勢圖

圖4 Exelixis二年股價走勢與那斯達克綜合指數（IXIC）之比較

圖5 最近一年S&P評比變化

圖6 現階段投資建議示意圖

由許多國際級大藥廠陸續與Exelixis簽約合作開發人類疾病或農業產品之研究標的（Targets），即足以肯定該公司之專利物種基因分析技術平台在新藥開發領域的獨特性與競爭優勢。然而在研發產出與產品上市距離仍遠，短期內難以轉虧為盈的情況下，Exelixis財務結構的健全性是投資者觀察基本面必須審慎面對的問題。

在證券市場上，Exelixis自2000年4月上市掛牌以來，股價由47美元的歷史高點跌落至2001年4月的6美元歷史低點，隨即又反彈至目前的15美元左右價位，內部人（包括經營階層、創投、股東）於2001年5月起即陸續以15~17美元價位大量釋出持股。在景氣前景不明，投資人對營收獲利的要求愈來愈高的情況下，Exelixis短線上股價大幅上漲的可能性較低，建議投資人在企業財務狀況進一步改善後再介入為相對較安全的作法。